医药GMP净化车间制药厂洁净室空调系统的基本要素

环境分级

空气中含尘浓度和微生物量是无菌产品特别是某些生物制剂API洁净室环境条件的重要衡量标准，洁净室等级就是根据这些不同衡量标准的数值确定的。

环境等级有几种类似的提法：ISPE指南采用的是ISO标准的“级”，如“7级”即为ISO7（每立方米352000个微粒——动态，0.5um粒径），微生物限值为10cfu/m。通过对比，ISPEde “7级”同欧洲标准的B级很相似，不同的是欧洲标准的A/B/C/D级尚有静态限值。我国GMP采用了同欧盟相同的分级标准。

级别的保持

设计师可能习惯运用洁净室等级，对应换气率（室内换气次数）这一“经验法则”。经验丰富的设计者只讲这种方法应用在方案设计中，然后再根据对工艺流程的进一步了解调整所需换气次数。

设计者应考虑换气率、空气含尘浓度、洁净室自净时间的相互关系。虽然换气率是只要厂暖通空调系统设计中的重要参数，但是相对于生产房间的分级而言，换气率与自净能力之间有着更紧密的关系，换气率取决于房间尺寸和空气流量任意设定换气率将决定房间的送风量，并影响到工程投资和生命周期成本。

尘埃粒子生成率

如果已知稳态洁净室内微粒数量、洁净室送风量及送风量中微粒含量，即可通过计算得出微粒生成率。然后可将微粒生成率值应用于同类设施的相同生产房间。

当采用经验数据进行尘埃粒子监控时，应考虑正在处理的产品微粒并非污染物，如无菌粉末填充时微粒数较多，这同填充过程相关，并非洁净室设计失败。

尽管运行中的设备科产生大量微粒，但操作人员任是微生物污染的主要来源，加强对人体释放总微粒数的控制即可加强对洁净室内微生物微粒的控制。

在保证室内洁净要求的前提下，可以减少房间的送风量，但仍应维持室内温湿度、自净时间、室内空气量的平衡等要求。

产品及工艺考虑

暖通空调旨在确保生产人员的舒适性，保护设施内部人员和设施外部人员不受空气中有害物质的危害。为了确保药品质量，还要保证药品生产所要求的空气环境。

因为，产品可能受到温度、湿度、来自外界的空气污染或产品之间定义污染的影响，而操作人员也可能会暴露于空气悬浮有害物中。对产品和工艺过程的了解是良好暖通空调系统设计的关键。

 

污染控制

医药洁净室暖通空调系统应能控制空气污染，以保证药品的纯度、均一性和品质。洁净室污染控制通常可通过下述方式实现，即：向工作场所送入净化过滤的空气，同环境空气混合并稀释洁净室空气中的污染物。

微粒总数与活性微粒

大多数尘埃微粒都不具有生命力，只有一小部分（＜1%）微粒具有生命力，比如细菌和病毒，它们是可以繁殖的，因此这些带有微生物的活性微粒同不带魏胜利的微粒一起运动，由此会污染到其它微粒。

温度、湿度对污染控制的影响

健康人身材的环境污染物很少：在基本上作者工作时，一名普通工人每分钟释放100000个微粒（粒径≥0.3μm）。一名发热、身体不适的工人每分钟可能释放百万个上述粒径范围内的微粒，包括再多的细菌。较高的温度和湿度还会加快表面微生物和霉菌的生长速度，由此对产品质量产生影响。

单向流罩（UFH）对换气率的影响

有单向流罩流出的空气常比洁净室内空气洁净得多，这部分来自UFH的相对洁净的空气与暖通空调（HVAC）系统的送风共同稀释室内含尘空气。

除可减少室内微粒外，UFH罩内空气还有助于加快洁净室的自净速率。但是，在计算房间换气率时，不能将UFH罩最大风量包括在内，过滤后的空气返回进气口仅能在局部区域创造超净环境，因为：

这部分空气仅对气流刘静的区域产生影响，若罩入口靠近室内送风口，空气也可从捷径进入UFH罩，无助于在室内混合空气。

流出UFH罩的空气可能不如洁净室送风同样捷径，尽管罩下的关键位置可列入A级，但流出空气中可能已带有设备和人员散发的污染物。

通过在洁净室内使用HEPA的风机过滤机组（FFU）也同样可以提高室内空气洁净度和自净率。

 

洁净室气流流向

室内送风口和排风口相对于污染物/热源以及气流障碍物的位置对于污染控制十分重要，可通过调整末端送风口和排风口的位置，使产品和操作人员得到防护。过高的风俗可能会在操作人员附近产生旋涡或涡流，增加了有害物质暴露下的风险。在污染源附近设置局部送风和排风的做法是最为有效的。

利用适当的流速和方向的置换气流，例如在单向流罩、局部排放口比利用稀释通风能够更快清除污染物，布置大量等间距分布的送风口能在室内形成“活塞流”。在这种情况下，空气基本上从天花垂直向下流动，但流速并不恒定，这样能导致较快的自净，同时还可避免洁净室内出现局部高微粒浓度的情况。应考虑洁净室内污染源的数量和强度；如果较低，那末在控制空气悬浮污染物方面，置换气流可能比稀释更有效。

气流方向和压差

安指定方向沿着建筑物缝隙（门缝、墙体贯穿处，导管等）的气流可以减少有害微粒的流通，如不存在较强干扰气流情况下，介于0.5到1.0/秒之间的流速能够控制较轻的粉尘和生物粒子。

控制气流方向的方法是控制相邻空间的压力，GMP要求在洁净室内与邻近洁净度较低的空间之间保持一个可测量的压差（DP），我国GMP不同空气级别之间的DP值规定为不小于10Pa，FDA建议值为10-15Pa。

对于位于未列级的非无菌产品生产区，我国GMP规定可参照D级区的有关规定；而ISPE则认为可采取能够测量到的压差或气流流速的方式，以及压差仪表无法测量到的气流流向进行防护。

压差的测量与控制

洁净室之间

洁净室与公用参照点之间

只有几个压差计的小型工作场所可以优先选取不同等级区域之间的压力（没有气锁室时为洁净室之间的压差）；需要检测大量压差的大型设施通常采用共用参照点的方法，由此使压力传感器的数目实现最小化，同时最大程度减小复合误差。由于流量很小，所以压力测量管的规格也很小，管路规格的唯一作用是使气压波得到延缓，压力测量基准点宜设置在较大容积、开口较小，相对于室外无压力变化或变化缓慢的场所。

房间压力取决于对进出房间空气风量的控制，GMP并未要求采用如驱动风阀或定风量CV装置对压降或气流方向进行控制，而这种利用静态气流平衡使房间达到规定DP值的方法得到了普遍的应用。

 

气锁与前室

气锁室一般设置在洁净室的出入口，用以阻隔外界污染气流的控制压差而设置的缓冲间，这些气流室通过若干扇门对出入空间进行控制，同时还为穿/脱洁净服、消毒、净化等操作提供场所，常见的气锁室压力设计有三类：

串联式——空气从压力高出通过气锁室流向低处；

正压式——气锁室位于压力最高处，空气从气锁室向二测流出；

负压式——气锁室位于压力最低处，空气向气锁室二测流入。

尘埃粒子检测

根据我国GMP规定应对洁净区的悬浮粒子进行童泰监测。包括在关键操作的全过程，包括设备组装，对A级区进行微粒监测。在B级区采用相似于A级区的检测系统，根据B级区对A级区的影响程度，采样频率和采样量可予以调整。按质量风险管理原则对C级和D级进行动态检测。

美国的FDA的2004版工业指南规定，在无菌产品生产中的每个生产班次期间，均应实施定期监控，EU GMP标准和ISO（14644-1）近年来也有许多指南可供采用。

基于上述规定和指南，目前呈现出安装连续监测系统的趋势，连续监测系统可便于更好地了解生产关键部位的空气环境状况，确保持续的控制水平。

空调机组（系统）分区

生厂区一般划分为若干分区，每个分区均配备一个单独的空气处理机组（AHU），一个分区通常被视为一种类型的工艺过程或洁净等级的区域。比如：口服固体制剂的压片区或者无菌产品的所有分级区域，分区还应考虑对产品和操作人员的风险评估。如将一个只要生产区分为若干分区，其优势包括以下各点：

使用多套AHU，可改善整个区域的可靠性；如果某一单元发生故障，其他机组尚可继续运行。

使用多套较小的机组便可调试实现送风平衡，并降低自动平衡或压力控制的要求。

总体能耗低，因为在不使用自动平衡装置情况下，每个分区只使用其需要的这部分能耗，在闲置期间能耗会更低。

由于可采用管径较小的分配风管，便于在尺寸较小的吊顶空间内布置。

更易对制药厂进行局部改造，对单个分区所使用的小型空气机组的改造升级，比供多个分区使用的集中式单套机组容易得多。

可将经由暖通空调系统造成的产品交叉污染的可能性降至最低，可对有害物质实施隔离。

但采用多套较小空气处理机组时的劣势是将使初投资增加，日常的维护工作量也会增加。对于运行班次或使用时间不同，对温湿度孔子要求差别较大的生产区域，其空调系统亦应分开设置。

洁净室送风量与换气次数

医药洁净室用以稀释室内污染物、保持生厂区环境要求的洁净空气送风量，应取下列最大值：为保持室内洁净级别所需风量，包括为满足15-20分钟洁净室自净时间所需风量。根据热、湿负荷计算确定的风量。向洁净室供给的新鲜气量。

洁净室的通风状况通常可用“换气次数”这一较为直观的表示方法：“换气”极为每小时进入空间的风量除以该空间的体积。洁净室换气次数和洁净室级别和自净时间有着紧密关系。